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2019-06-28 澎湃新闻

北京时间6月27日凌晨,国际权威学术期刊《自然》(Nature)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组的最新研究成果,首次揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移...

  肺癌是全世界也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。中国每年肺癌发病人数超过73万,死亡人数超过61万,五年生存率低至16.1%,肺癌已然成为“第一大癌症”与“头号癌症杀手”。

  转移是肺癌死亡率居高不下的重要原因。传统手术以及术后放化疗可以很好的控制原发肿瘤,但对发生转移的肿瘤往往束手无策。初步,95%以上的肿瘤死亡是由肿瘤转移造成的。因此,深入理解肿瘤转移的分子机制不仅有助于肿瘤早期转移的发现,还将为肿瘤转移的阻断提供新的策略,并最终改善癌症患者的预后。

  澎湃新闻获悉,北京时间6月27日凌晨,国际权威学术期刊《自然》(Nature)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组的最新研究成果,首次揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)抑制肺癌转移的新功能及作用机制,为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。

  杨巍维研究组长期围绕肿瘤代谢异常功能与调控机制,重点关注肿瘤代谢与信号转导的交互调控,旨在揭示肿瘤细胞代谢重编程在肿瘤发生发展中的功能及调控机制,为癌症的诊治、药物研发等提供理论依据及研究基础。

  在该项研究中,研究团发现在表皮生长因子受体(EGFR)激活的条件下,尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UGDH)第473位酪氨酸(Y473)发生了磷酸化。尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶是糖醛酸途径的限速酶,可以催化尿苷二磷酸葡萄糖反应生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA);后者可以作为细胞合成糖胺聚糖的原料。磷酸化的尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶可与一种名为HuR的蛋白结合,并将尿苷二磷酸葡萄糖转化为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,从而削弱了尿苷二磷酸葡萄糖对HuR蛋白与SNAI1 mRNA结合的抑制,增强了SNAI1 mRNA稳定性及蛋白表达。

  SNAI1表达的升高则增强了肿瘤细胞迁移能力,进而促进了肺癌转移。

  此外,尿苷二磷酸葡萄糖水平与肺癌患者的转移复发也密切相关。研究者发现,相比原发灶,转移灶中肺癌组织的尿苷二磷酸葡萄糖水平急剧降低;更为重要的是,发生远端转移的肺癌患者的血液样本中含有更低的尿苷二磷酸葡萄糖水平。此外,他们还发现肺癌组织中尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高,发生肺癌转移的几率越大,且患者的预后越差。

  该项研究揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制肿瘤的新功能,为肺癌转移的诊断和治疗提供了首个生化标志物及干预新策略。

  本研究主要由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/生物化学与细胞生物学研究所杨巍维研究组与大连化学物理研究所李国辉研究组合作完成。广州大学副教授王雄军、生化与细胞所博士生刘瑞隆、朱文成、大连化物所楚慧郢为本文共同第一作者,杨巍维研究员和李国辉研究员为该论文的共同通讯作者。该项工作得到了生化与细胞所程红研究员、高栋实验室博士生李飞的指导与支持。

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