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2018-11-28 中国青年报

  人类曾在小说和电影中无数次幻想经过基因编辑的人类出现,但都不是现在这样。

  2018年11月26日,南方科技大学副教授贺建奎宣称,由其团队创造的世界首例能免疫艾滋病的基因编辑婴儿于11月诞生。

  这则消息尚未经过业界专家确认,研究也还没有经过同行评议、或在学术期刊上发表,某种程度上真实性存疑,但它仍然引发了学术界和舆论的强烈震动。国内122位科学家发表联合声明表示强烈谴责,称试验存在严重的生命伦理问题。140名艾滋病研究专业人士也在27日午间发表公开信称,“坚决反对这种无视科学和伦理道德底线的行为,反对在安全性和有效性未得到证实的基础上,开展针对人类健康受精卵和胚胎基因修饰和编辑研究。”

  在技术层面,这项试验是简单的,相当数量的实验室都具备条件和能力。过去从来没有人尝试过,一个重要原因是,在当前技术下,试验的安全性得不到保证。研究可能给当事人带来无法预料的麻烦,还会把麻烦遗传给每一个子孙后代。

  “就像我们面对一个黑箱子,在一切都还未知时,就大踏步往里走。”澳大利亚彼得·多赫提传染病与免疫研究所的研究员刘浩铭向中国青年报·中青在线记者形容这项研究的性质。

  这是第一次有经过基因编辑的胚胎细胞发育成人,但我们还远没有做好迎接的准备。

  谁给贺建奎的自信去证实安全性

  贺建奎的实验室在26日晚间上传一批视频,称接受基因编辑的孩子的父亲是HIV病毒携带者。据媒体报道,受试夫妇通过国内最大的艾滋病感染者互助平台“白桦林全国”招募。

  贺建奎的想法听起来很美好,保护孩子,让其对艾滋病病毒免疫。贺建奎在视频中还专门解释,他的团队为了保证安全,选择了“被了解最充分的基因之一——CCR5”。

  这个说法遭到了艾滋病免疫与治疗领域多名研究人员的质疑。

  刘浩铭告诉记者,贺建奎使用的方法只能使人免疫某些亚型的艾滋病病毒,但对部分亚型,例如AE亚型,则无效。最近几年中国新报告的艾滋病病毒感染者中,有50%左右患者感染的是AE亚型病毒。

  刘浩铭介绍,艾滋病病毒非常容易发生变异,仅靠敲除CCR5基因,很难做到一劳永逸。

  这不是贺建奎独创的方法——在对抗艾滋病病毒的过程中,人们很早就盯上了CCR5基因。艾滋病病毒之所以能识别并入侵人体免疫细胞,靠的就是CCR5基因生产的蛋白质。有研究人员选择敲除淋巴细胞基因组上的CCR5,也有人选择让患者服用CCR5蛋白抑制剂,但只有贺建奎选择让一个人全身上下所有细胞中的CCR5基因都消失。

  “这太疯狂了……没有人能预测CCR5基因缺失对人体的损伤。”清华大学医学院教授,清华大学全球健康及传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦告诉中国青年报·中青在线记者,这可能影响人体免疫细胞的成熟,以及很多正常的生理功能。

  “CCR5在人体免疫细胞行使功能过程中起着关键作用。对人体健康胚胎实施CCR5基因编辑是不科学的和不理性的,会直接导致不可逆转的突变和后代遗传的严重后果,长期安全性和负面后果无法预测。迄今为止,在我国人体内的CCR5基因是完整的,没有发现在欧洲人种中的天然缺失突变。”140名艾滋病研究专业人士发表的公开信中提到。

  已有多项研究表明,人体CCR5基因的缺失可能增加感染流感、脑炎、西尼罗河病毒的风险。

  而且,这项敲除CCR5基因的研究风险远不止于此。

  试验中需要使用的CRISPR/Cas9技术,工作原理是识别特定的基因序列,从而进行基因编辑。人体基因数超过2万对,碱基对数超过30亿对,可能存在多个与之相同或相似的基因序列,其中一些可能是人体必需的。

  以当前的基因编辑技术,我们无法确保只修饰我们需要的部分基因。一旦发生“脱靶”,会给人体带来不可预料的影响。

  对此,贺建奎回应称,试验前后曾多次通过全基因组测序,确保除了CCR5外的基因未受影响。

  云南中科灵长类生物医学重点实验室的陈凯教授说,“这只是他(贺建奎)所能认知范围内的‘没影响’。”

  他告诉中国青年报·中青在线记者,现有技术能确保靶基因(即CCR5基因)是否有修饰,但绝对做不到高覆盖率排除脱靶效应。“我们这么多做基因修饰、胚胎发育的科学家都无法保证(排除脱靶效应),谁给贺建奎的自信去证实安全性?”

  人类目前只完成了约99%人类基因的测序。受限于现有技术,剩下的部分无法完全获知。

  CRISPR/Cas9技术另一个可能的风险是出现“嵌合现象”,即出现部分细胞遭遗漏,没有被编辑的情况。

  贺建奎的试验中,就出现了嵌合现象:11月降生的基因编辑婴儿是一对双胞胎,其中一名婴儿的部分基因就没有得到编辑。根据贺建奎对媒体的说法,他使用的22个胚胎中,仅16个编辑成功。而出现嵌合现象的胚胎就包括在16个“成功”案例中,这意味着贺建奎没能识别出这个情况。

  “这相当于是婴儿既承担了基因编辑的风险,又没有得到想要的效果。”陈凯评论。

  他认为,贺建奎的试验对个体来说毫无必要,“一个人得艾滋病的概率远低于试验本身带来的风险。”目前已有成熟的技术保证,即使父亲是HIV携带者,也能生出健康的孩子。一个健康的人做好防护,感染艾滋病的风险也极低。

  即使这一代不出问题,也不能排除后代出现问题的可能

  贺建奎试验中使用的CRISPR/Cas9是第三代基因编辑技术。这个概念自2005年进入研究人员的视野,经过世界各国科学家的6年接力长跑,才终于进入应用层面。相比前代技术,CRISPR/Cas9极高地提高了效率。

  在许多领域,基因编辑已经成为不可或缺的技术。在农业生产上,基因编辑让农作物产量更高、更耐病虫害,解决了上亿人的温饱问题。新兴药物的量产和疫苗的制造,也都离不开基因编辑技术。

  人们正在畅想基因编辑技术带来的更好的世界:西非的布基纳法索政府计划使用经过基因编辑的蚊子消除疟疾;美国马萨诸塞州官员考虑使用基因编辑技术抗击莱姆病;还有研究人员计划用基因编辑技术让珊瑚适应正在变化的海洋环境。

  同时科学家们也小心地遵守着一条底线:不对人体细胞做可遗传的基因编辑。

  “我们对基因的理解和相关技术都远没有达到要求。贸然开展研究,很可能造成严重的生态灾难。”张林琦说。

  最近两年,笼罩在基因编辑领域上空的乌云似乎更厚重了。科学家在小鼠、猴子、羊、猪等生物体上进行基因编辑研究,却发现,当前的技术无法完全达到预期的效果,还可能带来意料不到的负面影响。

  今年年初,斯坦福大学的一个研究团队发现,七成健康人体内发现了与Cas9蛋白同源的抗体,这会导致人体内CRISPR/Cas9的应用效果不佳,甚至导致严重的免疫反应。7月,英国的一个研究小组在《自然-生物技术》杂志上发表论文,报告了由CRISPR/Cas9技术导致的基因组损伤和丢失,且这种现象在各类生物体上均存在。

  科学家们在基因编辑领域小心行事,因为任何狂飙突进的行为都意味着风险。

  最早的基因编辑技术可以追溯到上世纪70年代。世界上第一例基因治疗成功的案例发生在1990年的美国,科学家治愈了两名患有严重的联合免疫缺陷症的儿童。

  人们一度信心满满。当时世界上就已经发现上千种单基因遗传病,其中绝大部分没有有效的治疗方法。

  然而,1999年,一名美国的18岁男孩在基因治疗的临床试验中不幸去世,原因是免疫反应带来的细胞因子风暴。2000年,英国、法国的医生试图用基因编辑治疗重症联合免疫缺陷病,却因为插入的基因无意间激活了与癌症有关的基因,导致多名患者罹患白血病。

  这几乎导致全美范围内所有正在开展的基因治疗试验被叫停。后来,基因治疗试验中使用的方法被第二代、第三代技术取代,基因治疗又开始被谨慎地使用。

  张林琦的学生,清华大学医学院博士生李杨阳告诉记者,目前基因编辑的临床试验主要招募的是无药可医的患者。他强调,目前基因编辑疗法绝不能对健康的胚胎细胞进行基因编辑。“即使这一代不出问题,也不能排除后代出现问题的可能。”

  “压根儿就没想过要做这个(指对健康的胚胎细胞做基因编辑)。”李杨阳说,“这远超过当前的医学伦理范畴了。”具体到这次的研究,他认为噱头大于意义。

  2003年,原科技部和卫生部联合下发《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》。贺建奎所做的研究如果属实,涉嫌违反其中第六条规定,不得将“已用于研究的人囊胚植入于人或其他动物的生殖系统”。

  即使你是符合伦理规范的,国际上还是下意识地不信任你

  这已经不是中国学者第一次因为伦理问题陷入争议。

  2015年4月,中山大学教授黄军就团队曾完成全球首例对人类胚胎进行基因修饰的试验。当时,团队使用的是仅能存活几十个小时的胚胎三原核,符合中国的法律法规及国际生命伦理准则。但那项研究仍然引起舆论哗然。

  当年12月,美国国家科学院、美国国家医学院、中国科学院和英国皇家学会在华盛顿召开了第一届人类基因编辑峰会。各方在会上达成共识,允许开展人类胚胎基因编辑的基础研究,但强调指出,现在就把该技术投入临床使用的做法“不负责任”。

  而3年后的第二届人类基因编辑峰会,就遇上了宣布基因编辑婴儿诞生的贺建奎。

  目前,国际上比较通行的伦理准则是,基因编辑后的囊胚体外培养期限不得超过14天,且不得植入人或任何其他动物的生殖系统。仍有相当数量的科学家对此持保留意见,他们认为,一旦受精,受精卵就应被视为“人”,而不是等到14天以后。

  2014年初,上海科技大学生命科学与技术学院的遗传学专家黄行许就曾对猴子胚胎细胞进行基因编辑,得到了两只基因编辑猴。这项研究也曾引起国际舆论的关注,学界普遍担忧这项技术下一步会应用在人类生殖细胞上。现在看来,这种担忧已经成为现实。

  陈凯告诉记者,他明显能感受到类似事件对中国学者的影响,“这会给踏踏实实做研究的人带来很大压力……即使你是符合伦理规范的,公众和国际同行还是下意识地不信任你。”

  刘浩铭告诉记者,欧美国家在类似研究的伦理问题上把关非常严格。哪怕只是对动物做试验,都需要撰写详细的伦理报告,并经过一年甚至更长时间的审批。此外,参与操作的人员都必须通过培训,对试验用到的试剂、细胞或生物体也会有非常严格的管理,避免因泄漏引发不可预料的问题。因此,有部分研究人员会选择到泰国等伦理审查和相关法律比较宽松的东南亚国家做活体动物试验。

  张林琦认为,中国有关伦理的法律法规还是比较严苛的,很多都高于国外的要求,出现问题,多是因为一些个人和机构超过了底线。

  翟晓梅则认为,中国的伦理监督在体系上已经建立完全了,有国家、省市及科研机构三级伦理审查委员会。但“伦理监督的能力建设依然是不一致的。委员会与委员会的能力差别非常大”。一些本地的医疗机构根本无法胜任伦理监督的工作,而已有的伦理监督委员会人员依然需要标准化的培训。

  这方面的问题显得越来越急迫。在技术发展的同时,基因编辑领域的商业化也在高歌猛进。CRISPR/Cas9技术成熟不到4年时间,世界基因编辑产业就迎来风口,3家基于CRISPR技术的基因编辑公司均于2016年上市,目前总市值近40亿美元。

  但在临床试验推进时,上述公司均遭遇瓶颈,甚至推迟了临床试验的进程。目前针对特定疾病的基因疗法也已经推向市场,但都相对保守,只针对特定细胞。

  刘浩铭认为,目前这个领域还是一片蓝海,尤其在中国,推进到临床试验阶段的基因治疗较少。

  贺建奎也是商业化大潮中的一员。可查资料显示,贺建奎是7家公司的股东、6家公司的法人代表,并且是其中5家公司的实际控制人。瀚海基因是7家公司中最早成立的,今年4月宣布获得2.18亿元A轮融资。

  陈凯认为,贺建奎这项研究的性质非常恶劣,不会因为脱靶效应有无,试验结果好坏发生改变,也不会因为基因编辑技术未来的发展应用而得到谅解。他说,这件事情还远没有到讨论伦理的地步,“安全性之后才是伦理问题”。

  在陈凯看来,未来我们对伦理的看法可能会发生改变,就像过去我们对堕胎、试管婴儿的看法也发生过改变,但“安全性是前提”。

  他还担心这项研究给普通民众的影响,“非专业人士可能意识不到这个问题的重要性,对潜在的风险没有正确的认知”。陈凯担心公众走向两个极端,或是恐慌、对转基因技术产生误解,或是盲目追求效果,不考虑副作用。

  地球上最早的生命出现于30亿年前。从单细胞逐渐发展为生命体、从海洋走上陆地,我们开始直立行走、脑容量越来越大……我们身体里的基因大多经历了漫长岁月的洗礼和考验。人类对可遗传基因的每一次修饰,也将永远记录在自己和后代的身上。

  “很希望这是假的,这样的试验没有实施。”刘浩铭说,“这个试验的影响力是巨大的,汹涌的资本和突破边界的尝试已经处于失控边缘。”

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